Litwin81

1.       Antyoksydanty - dlaczego ważne ?

Kolejny fascynujący rozdział w szeroko rozumianym temacie leczenia suplementacyjno- metabolicznego w chorobach serca to stosowanie substancji o cechach "wymiataczy wolnych rodników" .Utlenianie to podstawowa reakcja w metabolizmie komórkowym. Procesy oksydacyjne prowadzą do powstania pośrednich produktów przemiany materii, o bardzo wysokiej reaktywności, zwanych wolnymi rodnikami. Te chemicznie niestabilne molekuły tlenowe obciążone zostały w ostatnich latach - na podstawie licznych prac doświadczalnych - dowodami świadczącymi o wielu niekorzystnych działaniach, od współudziału w rozwoju miażdżycy do indukowania fizjologicznych procesów starzenia się organizmu włącznie. Nadmiar wolnych rodników wynikający z braku równowagi pomiędzy aktywnymi formami tlenu a substancjami o cechach przeciwutleniaczy zwany jest stresem oksydacyjnym. Stres oksydacyjny związany jest nieodłącznie z rozwojem cywilizacji, bowiem źródłem wolnych rodników są także procesy i czynniki egzogenne m.in.: zanieczyszczenie środowiska, skażenie powietrza, ultrafioletowe promieniowanie słoneczne czy pestycydy. Wiadomo, że u podstaw rozwoju miażdżycy - najpowszechniejszej, pierwotnej przyczyny umieralności w krajach uprzemysłowionych - leżą procesy zależne od wolnych rodników. Pierwszym etapem ateriosklerozy jest bowiem proces oksydacji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) przez te molekuły.'Utlenione formy LDL absorbowane są przez makrofagi, przekształcane następnie w komórki piankowate, odkładające się później w ścianie naczyń. Oksydacja LDL blokowana być może przez substancje o cechach przeciwutleniaczowych, do których należą m.in.: witamina E, witamina C, beta-karoten. Witamina E szczególnie silnie zmniejsza podatność LDL na procesy oksydacji. Wykazano podobne działanie witaminy C, zwłaszcza na procesy oksydacji zależne od makrofagów. Suplementacja beta-karotenem również spowalnia procesy oksydacji LDL, ponad to wiąże się ze wzrostem stężenia krążącej w osoczu, korzystnej frakcji lipidów o wysokiej gęstości (HDL).Właściwości antyoksydacyjne wykazują także: witamina A, flawonoidy, kwas linolenowy, L-cysteina, L-glutation, wyciąg z miłorząbu japońskiego (Ginkgo Biloba).

 Również niektóre pierwiastki śladowe (selen, miedź, cynk, mangan) posiadają właściwości przeciwutleniające, poprzez wchodzenie w skład większych enzymów spełniającychrolę "wymiataczy wolnych rodników" w organizmie. Warto także pamiętać o roli, jaką mogą odgrywać antyoksydanty w utrzymywaniu prawidłowego funkcjonowania śródbłonka naczyń. Wykazano bowiem, że zbyt duże stężenia wolnych rodników powodują inaktywację tlenku azotu - podstawowego wazodilatacyjnego mediatora śródbłonkowego i mogą w ten sposób uszkadzać funkcję tej struktury. Jak wiadomo, pierwotna dysfunkcja śródbłonka uważana jest dziś za podłoże większości chorób układu sercowo-naczyniowego. Szeroko zakrojone badania epidemiologiczne przeprowadzane na przestrzeni ostatnich 20 lat, głównie w USA i Wielkiej Brytanii, dowiodły odwrotnej korelacji pomiędzy spożyciem świeżych warzyw i owoców a ryzykiem chorób "miażdżyco pochodnych".Bardziej szczegółowe obserwacje potwierdziły statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka chorób układu krążenia i zgonów w populacji osób z wysokimi stężeniami witamin: E, A i C,B₁,B₂ choć istnieją też prace nie potwierdzające tego związku. Trend zmniejszania ryzyka choroby niedokrwiennej serca został również wykazany w innych, prospektywnych badaniach populacyjnych, w których stwierdzano pozytywną korelację tego zjawiska zwiększą obecnością w diecie: witaminy E, beta-karotenu, witaminy C. W badaniu Nurses' Health Study, udowodniono związek suplementacji witaminą E w przedziale od 17 do 208 IU/d ze zmniejszonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca. Podobne wyniki uzyskano także w badaniu Iowa Women's Health Study.

1.       Podsumowanie

Suplementacja metaboliczna, a także zasady stosowania antyoksydantów w prewencji i terapii chorób układu krążenia, wymagają jeszcze wielu intensywnych badań. Istotnym ograniczeniem poszerzania naszej wiedzy i doświadczenia w tym zakresie jest fakt, że duże koncerny farmaceutyczne nie są żywotnie zainteresowane w przeprowadzaniu wieloośrodkowych, międzynarodowych badań nad substancjami naturalnymi (antyoksydanty, koenzym Q₁₀ ), w celu wykazania ich korzystnego wpływu na zapobieganie czy wyniki leczenia konkretnych jednostek chorobowych. Substancji takich nie można bowiem opatentować, nie przynoszą one też tak ogromnych zysków, jak nowowprowadzane do terapii leki. Stąd też w wielu przypadkach antyoksydantów czy substancji metabolicznych, brak nam dużych, randomizowanych prób klinicznych, stanowiących we współczesnej medycynie podstawę opracowywania standardów postępowania i leczenia. (tzw. "evidence-based medicine"). Zrozumienie genezy tego zjawiska powinno bardziej przychylnie nastawić lekarzy praktyków do tej grupy substancji. Należy oczekiwać, że nadchodząca epoka "fascynacji metabolizmem pojedynczej komórki sercowej" spowoduje szybki postęp wiedzy i wprowadzenia do praktyki klinicznej nowych (starych ?) substancji poprawiających bilans energetyczny na poziomie komórkowym, co przybliży nas do najważniejszego celu lekarskiego postępowania przyczynowej terapii wielu chorób układu krążenia.

1.       Koenzym Q₁₀- najważniejsza witamina kardiologów ?

Substancją o potencjalnym działaniu kardioprotekcyjnym, która przykuwa uwagę kardiologów jest koenzym Q₁₀. Ubichinon - zwany też koenzymem Q (Co-Q, UQ) jest specyficznym rodzajem witaminy wszechobecnej w żywych komórkach, częściowo syntetyzowanej ze związków dostarczanych z pokarmem zwierzęcym.Dla cytofizjologii komórek ludzkich charakterystyczny jest koenzym Q₁₀. Po raz pierwszy opisano go w 1957 roku , izolując z mitochondriów kardiomiocytów  wołu. Wiemy dziś, że koenzym ten jest związkiem łatwo ulegającym procesom utleniania i redukcji, występuje głównie w mitochondriach i bierze udział w oddychaniu komórkowym będąc, obok cytochromów, podstawowym składnikiem tzw. łańcucha oddechowego. Przypomnijmy, że łańcuch oddechowy umożliwia biosyntezę wysokoenergetycznych związków fosforowych (ATP), będących bezpośrednim źródłem energii dla skurczu mięśni. Jest więc koenzym Q₁₀ czynnikiem odpowiedzialnym za prawidłowy metabolizm energetyczny każdej żywej komórki. Ma on również właściwości "wymiatacza" wolnych rodników. Biosynteza koenzymu Q₁₀ zachodzi w mitochondriach - intensywność tego procesu zależeć więc będzie od stanu energetycznego danej komórki, tkanki. Tak więc najwyższe stężenia koenzymu stwierdza się w narządach o szczególnie dużym wydatku energetycznym (mięsień sercowy, nerki). Co interesujące, stężenia koenzymu Q₁₀ w poszczególnych narządach zmieniają się w trakcie osobniczego życia. Wraz z upływem lat, nasze komórki zawierają co raz mniej koenzymu Q₁₀ - w sercu w wieku średnim (ok. 40 lat) mamy już tylko 3/4 ilości koenzymu z wieku młodzieńczego, a wieku podeszłym (powyżej 70-75 lat) ilość koenzymu spada do połowy pierwotnej wartości. To samo zjawisko obserwujemy w innych narządach.

Zawartość koenzymu Q₁₀ jest tym niższa, im wyższy jest stopień niewydolności serca - potwierdzają to badania biopsyjne. W modelach zwierzęcych koenzym Q₁₀ zmniejszał stopień niewydolności serca wywołanej podawaniem hormonów tarczycy. Na VIII Międzynarodowym Sympozjum na temat Biomedycznych i Klinicznych Aspektów Koenzymu Q₁₀, jakie odbyło się w 1993 w Stockholmie, przedstawiono pierwsze większe badania nad wynikami suplementacji koenzymem Q₁₀ w niewydolności serca u ludzi. Wieloośrodkowe badanie przeprowadzane przez Baggio i wsp. (2358 chorych z zastoinową niewydolnością serca) polegało na dodawaniu 100 mg koenzymu Q₁₀ dziennie do standardowej terapii (glikozydy nasercowe, diuretyki, ACE-inhibitory etc). Po 3 miesiącach leczenia zaobserwowano istotną poprawę ocenianą według kryteriów wydolności krążenia NYHA. Podobne badania na grupie 424 pacjentów przeprowadzili Langsjoen i wsp.W okresie obserwacji (średnio 17.8 miesiąca) podawano pacjentom od 75 do 600 mg koenzymu Q₁₀ na dobę (średnio 242 mg), aby osiągnąć stężenie koenzymu we krwi powyżej wartości 2.10 mg/ml. Choć grupa pacjentów Langsjoena była bardzo heterogenna (kardiomiopatia na tle niedokrwiennym, kardiomiopatia rozstrzeniowa, nadciśnienie tętnicze, prolaps mitralny, wady zastawkowe serca) we wszystkich grupach chorych osiągnięto znamienne statystycznie polepszenie wydolności krążeniowej. 58% pacjentów poprawiło się o 1 klasę wg NYHA, 28% o 2 klasy wydolności, a 1.2% o 3 klasy wydolności wg kryteriów NYHA. Jednocześnie 43% pacjentów mogło zrezygnować z przyjmowania 1-3 leków po okresie wdrożenia suplementacji koenzymem Q₁₀. Wyniki te wymagają rzecz jasna potwierdzenia na większych grupach pacjentów, ale już na etapie obecnych doświadczeń wzbudzają duże zainteresowanie. Jak twierdzą niektórzy entuzjaści koenzymu Q₁₀ - wśród nich prof. Mortensen z Kliniki Kardiologii Szpitala Uniwersyteckiego w Kopenhadze - "koenzym Q₁₀ definitywnie zajął już miejsce jako leczenie wspomagające klasyczną farmakoterapię niewydolności serca, polepszając jakość życia chorych i ich wydolność fizyczną daleko bardziej niż tradycyjnie używane w tym schorzeniu leki stosowane bez jednoczesnej suplementacji koenzymem Q₁₀. Ochronna rola ubichinonu na metabolizm komórki sercowej dowiedziona została pośrednio w innych badaniach. Od stosunkowo dłuższego czasu wiemy bowiem, że koenzym Q₁₀ zmniejsza kardiotoksyczność adriamycyny i innych antybiotyków antracyklinowych stosowanych w chemioterapii onkologicznej.Potwierdzają to także nowsze prace - kontrolowane badania kliniczne z zastosowaniem koenzymu Q₁₀ u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną lub chłoniakiem typu non-Hodgkin. Koenzym Q₁₀ stosowany bywa również w nadciśnieniu tętniczym. Jego korzystny wpływ na tę jednostkę chorobową badali na modelach zwierzęcych naukowcy japońscy już w latach siedemdziesiątych. Także w tym kraju zastosowano po raz pierwszy suplementację koenzymem Q₁₀ w nadciśnieniu tętniczym u ludzi. Jego korzystny wpływ na obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, szczególnie u osób z wyjściowo niskim stężeniem koenzymu we krwi, potwierdzają także nowsze badania i próby kliniczne. Co interesujące, koenzym Q₁₀ potęguje efekt hipotensyjny stosowanych tradycyjnie leków (antagonistów kanałów wapniowych, ACE-inhibitorów). Działanie takie opisali polscy naukowcy - grupa prof. Danysza. Kontrowersyjnym zagadnieniem pozostaje w dalszym ciągu kwestia stosowania koenzymu Q₁₀ w niewydolności wieńcowej. Część prac potwierdza korzystny efekt suplementacji koenzymu w chorobie niedokrwiennej serca , część przypomina o dużej roli efektu placebo w tym schorzeniu, a nawet wykazuje brak wpływu koenzymu na mięsień sercowy. Wobec braku dużych, randomizowanych, podwójnie ślepych i kontrolowanych grupą placebo prób klinicznych z koenzymem Q₁₀ w chorobie niedokrwiennej serca, nie można na razie wyrokować o jego roli w tym schorzeniu. Jednocześnie warto przypomnieć, że przesłanki teoretyczne dla stosowania tego leku w chorobie wieńcowej są równie pociągające, jak w przypadku innych wprowadzonych ostatnio na rynki farmaceutyczne preparatów wpływających na metabolizm kardiomiocytów i rekomendowanych do stosowania w tym schorzeniu (trimetazidyna, fosfokreatyna).

Warto w kontekście choroby wieńcowej zwrócić uwagę na pracę Hanaki i wsp.Autorzy ci badali stężenie: cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i osoczowe stężenie koenzymu Q₁₀ w 3 grupach (grupa kontrolna - ludzi zdrowych, grupa z ch.n.s, leczona prawastatyną i grupa z ch.n.s. nie leczona prawastatyną). W grupach chorych z ch.n.s. - w porównaniu z grupa kontrolną wykazano podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, aterogennego cholesterolu LDL i obniżone stężenie osoczowego ubichinonu. Prawdziwym zaskoczeniem okazało się jednak, że dramatyczne obniżenie stężenia koenzymu Q₁₀ występuje w grupie z ch.n.s. leczonej prawastatyną. Potwierdza to wcześniejsze obserwacje, że stosując długotrwale środki hipolipemizujące z grupy statyn obniżamy stężenie ubichinonu. Obserwacja ta może mieć istotne implikacje kliniczne.Statyny antycholesterolowe - leki z grupy inhibitorów HMG CoA mają zagwarantowane stałe miejsce we współczesnej farmakoterapii kardiologicznej. Statyny (w Polsce zarejestrowane: prawastatyna, lowastatyna, fluwastatyna, simwastatyna, ceriwastatyna) w sposób znaczący obniżają śmiertelność w populacji pacjentów z ch.n.s. Co więcej, wykazano, że leki te modyfikują także w korzystny sposób funkcje śródbłonka naczyń. Co raz częściej podkreśla się więc, że leki te powinny być stosowane prewencyjnie po zawale mięśnia sercowego także u osób bez zaburzeń lipidowych. Poszerza się zakres wskazań dla tej grupy leków. Wydaje się więc, że coraz więcej pacjentów cierpieć też będzie na niedobory koenzymu Q₁₀.Być może terapia statynami a priori powinna być połączona z suplementacją tym koenzymem ? Hanaki i wsp. podkreślają nawet, że w kontekście wyników ich pracy, stężenie LDL - tradycyjny czynnik ryzyka rozwoju zmian miażdżycowych - okazuje się mniej istotnym współczynnikiem aterogenności niż skorygowany wskaźnik: stężenie LDL / stężenie Q₁₀. Inne potencjalne kardiologiczne wskazania dla suplementacji koenzymem Q₁₀ obejmują m.in.: zaburzenia rytmu serca i prewencję miażdżycy. Wymaga to jednak dalszych badań. Działanie antyoksydacyjne koenzymu Q₁₀ jest obiektem wielu badań. Wydaje się, że może on działać skuteczniej niż klasyczne "wymiatacze" wolnych rodników. Dlatego też uzasadnione jest łączenie koenzymu Q₁₀ z innymi substancjami o podobnych właściwościach antyoksydacyjnych w jednym preparacie i próby stosowania go w prewencji wtórnej, a być może i pierwotnej, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgowego.

2.       Fosfokreatyna - poprawa metabolizmu niedokrwionej komórki

Fosfokreatyna (FK) to kolejna substancja metaboliczna, której stosowanie bada się w: niewydolności serca, w zawale mięśnia sercowego, w stabilnej ch.n.s., wspomagająco w zabiegach kardiochirurgii i kardiologii inwazyjnej. Wprawdzie została odkryta już w 1927 roku, a więc na 2 lata przed opisaniem ATP nadal jednak nie do końca poznana jest jej fizjologiczna rola. Zaobserwowano, że stężenie fosfokreatyny jest istotnie mniejsze w grupach chorych: po zawale mięśnia sercowego, z niewydolnością serca, z zespołem płucno-sercowym, z kardiomiopatią przerostową FK jest głównym związkiem magazynującym wysokoenergetyczny fosforan. W reakcji katalizowanej przez kroazę kreatynową następuje przeniesienie grupy fosforanowej z FK na ADP, w wyniku czego powstaje ATP. W warunkach niedokrwienia następuje szybki spadek poziomu ATP i FK w kardiomiocytach, co w konsekwencji prowadzi do zatrzymania czynności życiowych, a w końcowym etapie do dezintegracji komórki. Podawanie FK wiąże się w takim razie z potencjalną możliwością zmniejszenia strefy martwicy jako następstwa niedokrwienia, ze stabilizacją błon komórkowych i mniejszym spadkiem rezerw związków wysokoenergetycznych.

Protekcyjne działanie FK wobec niedokrwionego mięśnia sercowego można ująć w kilku mechanizmach. Jak wspomniano, FK podtrzymuje zachowanie integralności sarkolemy i błon wewnątrzkomórkowych, przyczynia się do zachowania rezerw wysokoenergetycznych fosforanów oraz ma wyraźne działanie przeciwpłytkowe i przeciwkrzepliwe poprzez refosforylację ADP, jednego z najsilniejszych czynników powodujących w mechanizmie aktywacji glikoproteinowych, płytkowych receptorów powierzchniowych IIb/IIIa - agregację płytek krwi. Podczas podawania FK w ostrym niedokrwieniu mięśnia sercowego obserwowano statystyczne zmniejszenie ilości arytmii komorowych, zarówno pobudzeń przedwczesnych pojedynczych, jak i salw i częstoskurczu komorowego u chorych otrzymujących FK w pierwszej dobie zawału serca i nie później niż 6 godz. od początku bólu zawałowego. Warto dodać ,że także polscy badacze stosowali FK w ostrym niedokrwieniu mięśnia sercowego. W wieloośrodkowym badaniu koordynowanym przez Zochowskiego, oceniano efekty podawanej dożylnie FK jako dodatku do standardowej terapii świeżego zawału mięśnia sercowego. Wykazano znaczne zmniejszenie zarówno pojedynczych, jak i złożonych komorowych zaburzeń rytmu w grupie chorych otrzymujących dodatkowo FK, chorzy ci wykazywali też mniejsze uszkodzenie mięśnia lewej komory serca ocenianego echokardiograficznie. FK może znaleźć swe zastosowanie również w przewlekłych stanach patofizjologicznych. W niewydolności serca - jednostce chorobowej, której częstość ze względu na opisywane trendy demograficzne będzie stale wzrastać - oprócz zaburzeń hemodynamicznych i neurohorrnonalnych, zachodzą również zmiany metaboliczne w obrębie pojedynczej komórki mięśnia sercowego. Wiadomo, że w tej grupie chorych obserwuje się obniżone stężenie FK oraz większą skłonność do kwasicy w komórkach mięśni szkieletowych już przy niewielkich wysiłkach? Wydaje się zatem, że uzupełnienie niedoborów związków wysokoenergetycznych w przypadku przewlekłej niewydolności serca, wpłynąć może na poprawę funkcji lewej komory i wydolności fizycznej pacjenta. We wstępnych badaniach na małych grupach chorych udowodniono, że dodanie fosfokreatyny do standardowej terapii niewydolności serca powoduje zwiększenie frakcji wyrzutowej, zmniejszenie wymiaru końcowo-rozkurczowego i objętości końcowo-rozkurczowej lewej komory. Podobne efekty opisywała też grupa badawcza Ferraro i wsp. Wyniki te czekają obecnie na potwierdzenie w dużych, randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych.

3.       L-karnityna

Inna substancja - działająca również na poprawę energetyki komórki mięśnia sercowego - L-karnityna - pozostaje nadal obiektem wielu badań eksperymentalnych. Wydaje się, że L-karnityna niezbędna jest w procesach wzrostu i rozwoju mięśni, istotna jest również dla mięśnia sercowego. L-karnityna odgrywa ważna rolę w oksydacji aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach, zapobiega gromadzeniu się substancji destabilizujących błonę komórkową tkanki mięśniowej. Należy wnioskować, że również stanie się substancją o potencjalnym działaniu kardioprotekcyjnym.